Gronkowiec złocisty a AZS. Mikrobiota skóry

Czym jest Atopowe Zapalenie Skóry?

05/04/2021, Alicja Mesjasz

Na 1 cm2 naszej skóry znajduje się około miliona bakterii. Istnieją między nimi skomplikowane relacje oparte przede wszystkim na konkurencji o substancje odżywcze czy przestrzeń do życia. Dzięki postępowi technologii widoczny jest coraz większy związek między składem mikrobiomu skóry a przebiegiem czy nawet rozwojem niektórych chorób.

Skład flory fizjologicznej skóry

Flora fizjologiczna skóry zdrowego człowieka jest zdominowana przez tlenowe i względnie beztlenowe bakterie Gram +. Typowo na powierzchni naszego ciała można znaleźć bakterie z rodzaju Corynebacterium, Cutibacterium i Staphylococcus. Rozmieszczenie mikroorganizmów zależy przede wszystkim od fizjologii skóry w danym miejscu. Na przykład bakteria Cutibacterium acnes (jedna z przyczyn trądziku) zamieszkuje głównie okolice łojotokowe, a mikroorganizmy z rodzaju Corynebactrium można znaleźć przede wszystkim w okolicach wilgotnych.

Od momentu przyjścia na świat, skórę dziecka stopniowo zaczynają zasiedlać kolejne mikroorganizmy ze środowiska zewnętrznego. Tym samym wraz z wiekiem u dzieci dochodzi do zwiększenia różnorodności mikrobiomu skóry. Jednocześnie układ odpornościowy dziecka nie jest w pełni rozwinięty, co z jednej strony powoduje zwiększone ryzyko infekcji, z drugiej jednak strony uczy układ odpornościowy rozpoznawać i tolerować obce antygeny bakterii obecnych na skórze, a także żyć z nimi w symbiozie.

Wczesnodziecięca ekspozycja na zróżnicowaną florę bakteryjną, której sprzyjają między innymi poród naturalny, karmienie piersią, czy życie na wsi, zmniejsza ryzyko rozwoju chorób alergicznych, co stało się podstawą stworzenia tzw. hipotezy higienicznej.

Ważne jest, aby zachowana była prawidłowa równowaga w liczebności poszczególnych gatunków mikroorganizmów na skórze, a także ich odpowiedni skład ilościowy. Zaburzenie w którymś z tych aspektów może przyczynić się do przechylenia szali z korzystnego na potencjalnie szkodliwy wpływ bakterii na organizm człowieka.

Skład flory bakteryjnej skóry u pacjenta z AZS

Skóra osób z AZS cechuje się zmniejszoną różnorodnością a także obniżoną liczebnością znakomitej większości gatunków bakterii. Wyjątek stanowią jednak gronkowce. Szacuje się, że niezmieniona zapalnie skóra u nawet 90% pacjentów z AZS jest skolonizowana przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus). Dla kontrastu, u zdrowych osób występuje on z częstością około 20%.

Nadmierna proliferacja i namnożenie się gronkowca złocistego wpływa bezpośrednio na zaostrzenie i progresję zmian skórnych u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Co więcej, w okresach zaostrzenia choroby, staje się on dominującym gatunkiem flory bakteryjnej skóry. Charakterystycznymi objawami infekcji gronkowcem złocistym są sączące się zmiany z obecnością miodowo-żółtych strupów.

Warto wspomnieć, że gronkowiec złocisty, podobnie jak wiele innych gatunków bakterii, tworzy skupiska zwane biofilmem. Poszczególne bakterie tworzące biofilm łączą się między sobą za pomocą różnych powierzchniowych białek adhezyjnych, a także wydzielają substancje tworzące barierę odgradzającą go od środowiska zewnętrznego. Biofilm ma zdolność do przyłączania się do wielu powierzchni, w tym skóry. Wszystko to sprawia, że bakterie wchodzące w jego skład stają się bardziej odporne na działanie antybiotyków i mniej dostępne dla komórek układu odpornościowego.

Jak wygląda podejście terapeutyczne i leczenie nasilenia AZS związane z infekcją gronkowcem?

Leczenie klinicznych objawów infekcji gronkowcem w przebiegu AZS wymaga włączenia antybiotyków, najczęściej miejscowych. Nie można stosować tych leków profilaktycznie ani przewlekle, bo prowadzi to do wzrostu oporności szczepów oraz może powodować uczulenie kontaktowe. W pewnych sytuacjach lekarz może zdecydować się na zastosowanie miejscowych preparatów sterydowych łączonych z miejscowymi antybiotykami.

Leczenie zaostrzenia AZS związanego z infekcją gronkowcem wymaga konsultacji lekarskiej!

Jakie są możliwe przyczyny tak częstej kolonizacji gronkowcem złocistym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry?

Jedną z wielu przyczyn tak częstej kolonizacji skóry gronkowcem złocistym u osób chorujących na AZS jest upośledzenie wrodzonej odpowiedzi odpornościowej. Może być ono spowodowane zaburzeniem funkcji receptorów tzw. toll-like, które modulują odpowiedź przeciwbakteryjną, a także niedoborem naturalnych peptydów antydrobnoustrojowych.

Ponadto obecna u około 30-50% pacjentów chorujących na AZS mutacja genu kodującego filagrynę (FLG)-białka obecnego w naskórku lub nieprawidłowe wykształcenie tego białka w czasie przewlekłych procesów zapalnych, skutkuje bardziej zasadowym odczynem skóry, a co za tym idzie sprzyja jej kolonizacji gronkowcem złocistym.

Bariera naskórkowa i układ odpornościowy gospodarza a Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus bardzo brutalnie uszkadza barierę naskórkową. Produkowana przez niego α-toksyna, tworzy pory w błonach komórkowych keratynocytów (komórek naskórka), co prowadzi do ich obumierania. α-toksyna stymuluje także produkcję interleukiny Il-31, której podwyższony poziom według wielu badań przyczynia się do odczuwania świądu.

Kolejną substancją wydzielaną przez gronkowca złocistego jest δ-toksyna, która powoduje degranulację mastocytów. Warto zaznaczyć, że proces degranulacji mastocytów jest jednym z istotnych mechanizmów odpowiedzi alergicznej. Substancje uwolnione z komórek tucznych powodują na przykład rozszerzenie naczyń krwionośnych, co uwidacznia się jako zaczerwienienie i ucieplenie skóry, a co za tym idzie nasilenie świądu.

Ponadto bakteria ta produkuje liczne proteazy, które rozpuszczają warstwę rogową naskórka, fizycznie uszkadzając go. Enzymy te są jednak aktywne tylko przy obecności limfocytów Th2 (kolejne komórki charakterystyczne dla AZS) i braku filagryny (częsta mutacja genu filagryny w AZS), a więc w warunkach skóry charakterystycznych dla wyprysku atopowego. Do niedoboru filagryny przyczynia się też kwas lipotejchojowy produkowany przez gronkowca złocistego, wpływając na zmniejszenie ekspresji genu kodującego to białko.

Gronkowiec złocisty jest bakterią zdolną do produkcji superantygenów (na przykład TSST-1). Cząsteczki te nie są antygenowo swoiste, czyli aktywują wszystkie limfocyty T. Powoduje to gwałtowne uwolnienie cytokin i wyjątkowo nasilony ostry stan zapalny. Dla kontrastu bakterie, które nie produkują superantygenów, są zdolne do aktywacji tylko niewielkiej części limfocytów T, a odpowiedź zapalna przez nie indukowana jest przez to o wiele mniejsza.

W kontekście bariery naskórkowej, należy też wspomnieć o przeznaskórkowej utracie wody (TEWL). Jest ona odwrotnie proporcjonalna do długości łańcuchów kwasów tłuszczowych w skórze. Obecność gronkowca złocistego zwiększa ilość krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, powodując zwiększoną utratę wody przez skórę, a dodatkowo zwiększając jej skłonność do podrażnień oraz podatność na infekcje. Z kolei obecność bakterii z rodzajów Cutibacterium i Corynebacterium przyczynia się do zwiększenia ilości długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, co powoduje efekt odwrotny. Nadzieje daje szansa na możliwe wykorzystanie tej wiedzy w leczeniu.

Peptydy antydrobnoustrojowe

Peptydy antydrobnoustrojowe (AMP) są to związki odpowiedzialne za zwalczanie różnych mikroorganizmów. Są one syntetyzowane zarówno przez komórki skóry, jak i przez niektóre koagulazo-ujemne gronkowce (Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus hominis) zawierające geny kodujące AMP. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry obecność AMP pochodzących z obu źródeł jest obniżona, co przyczynia się do częstych nadkażeń skóry.

Wymieniając tak wiele mechanizmów działania gronkowca złocistego, zwraca uwagę na jak wiele sposobów pogarsza on przebieg AZS. Jego skuteczna eradykacja z powierzchni skóry, mogłaby znacząco polepszyć stan chorych. Stąd też na przykład w gronkowcach koagulazo-ujemnych pokłada się bardzo duże nadzieje w kontekście leczenia AZS. Po pierwsze produkują one peptydy antydrobnoustrojowe, które w naturalny sposób zwalczają gronkowca złocistego. Ponadto, blokują ekspresję genów Staphylococcus aureus, które uczestniczą w kolonizacji skóry gospodarza. Udowodniono, że aplikacja gronkowców koagulazo-ujemnych na powierzchnię skóry, zmniejsza nasilenie objawów skórnych w AZS. Mimo wielu bardzo obiecujących przesłanek, może upłynąć jednak dużo czasu zanim zostanie sprawdzone pełne bezpieczeństwo i udowodniona skuteczność takich terapii. Jednakże już samo odkrycie potencjału leczniczego niektórych bakterii niewątpliwie można uznać za sukces.

Warto także wspomnieć, że obecnie dostępne są badania wskazujące na korzystny wpływ terapeutyczny zastosowania ekstraktów z bakterii naturalnego pochodzenia (np. Aquaphilus dolomiae, Vitreoscilla filiformis) w miejscowych emolientach, których stosowanie w bazowej i komplementarnej terapii AZS jest wskazane.

Badania nad mikrobiotą skóry oraz nowymi możliwościami leczniczymi z wykorzystaniem tego potencjału trwają.

Piśmiennictwo:
  1. Amy S. Paller, Heidi H. Kong, Patrick Seed, Shruti Naik, Tiffany C. Scharschmidt, Richard L. Gallo, Thomas Luger, Alan D. Irvine, J Allergy Clin Immun, 2019 Jan;143(1):26-35. doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.015. Epub 2018 Nov 23. The microbiome in patients with atopic dermatitis
  2. Jung Eun Kim, Hei Sung Kim, J Clin Med. 2019 Apr; 8(4): 444. Published online 2019 Apr 2.doi: 10.3390/jcm8040444 Microbiome of the skin and gut in atopic dermatitis (AD): Understanding the Pathophysiology and finding novel management strategies
  3. Heidi H. Kong, Julia A. Segre, J Invest Dermatol 2017 May;137(5):e119-e122. doi: 10.1016/j.jid.2016.07.045. The Molecular Revolution in Cutaneous Biology: Investigating the Skin Microbiome
  4. Stephan Weidinger, Natalija Novak, Volume 387, Issue 10023, 12–18 March 2016, Pages 1109-1122 Atopic dermatitis
  5. Joan A. Geoghegan, Alan D. Irvine, Timothy J. Foster, Trends Microbiol. 2018 Jun;26(6):484-497. doi: 10.1016/j.tim.2017.11.008. Epub 2017 Dec 9. Staphylococcus aureus and Atopic Dermatitis: A Complex and Evolving Relationship
  6. Teruaki Nakatsuji, Tiffany H. Chen, Saisindhu Narala, Kimberly A. Chun, Aimee M. Two, Tong Yun, Faiza Shafiq, Paul F. Kotol, Amina Bouslimani, Alexey V. Melnik, Haythem Latif, Ji-Nu Kim, Alexandre Lockhart, Keli Artis, Gloria David, Patricia Taylor, Joanne Streib, Pieter C. Dorrestein, Alex Grier, Steven R. Gill, Karsten Zengler, Tissa R. Hata, Donald Y. M. Leung, Richard L. Gallo, Science Translational Medicine 22 Feb 2017: Vol. 9, Issue 378, eaah4680 DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4680 Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis
  7. Tissa R. Hata, Richard L. Gallo, Semin Cutan Med Surg. 2008 Jun; 27(2): 144–150. doi: 10.1016/j.sder.2008.04.002 Skin Infections and Atopic Dermatitis
  8. Eric L. Simpson, Miguel Villarreal, Brett Jepson, Nick Rafaels, Gloria David, Jon Hanifin, Patricia Taylor, Mark Boguniewicz, Takeshi Yoshida, Anna De Benedetto, Kathleen C. Barnes, Donald Y. M. Leung, Lisa A. Beck, J Invest Dermatol. 2018 Oct;138(10):2224-2233. doi: 10.1016/j.jid.2018.03.1517. Epub 2018 Mar 28. Patients with Atopic Dermatitis Colonized with Staphylococcus aureus Have a Distinct Phenotype and Endotype
  9. Elisabeth A.Grice, Heidi H. Kong, Sean Conlan, Clayton B. Deming, Joie Davis, Alice C. Young, Science. 2009 May 29; 324(5931): 1190–1192. Topographical and Temporal Diversity of Human Skin Microbiome
  10. Paula Carolina Juna, American Journal of Clinical Dermatology volume 21, pages12–17(2020), published: 10 September 2020 Skin microbiome as years go by
  11. Mottin VHM et al. An approach on the potential use of probiotics in the treatment of skin conditions: acne and atopic dermatitis. Int J Dermatol. 2018 Dec;57(12):1425-1432
  12. Angeliki Datsi, Martin Steinhoff, Fareed Ahmad, Majid Alam, Joerg Buddenkotte, first published: 24 February 2021 Interleukin-31: The “itchy” cytokine in inflammation and therapy
  13. Tammy Gonzalez, Jocelyn M. Biagini Myers, Andrew B. Herr, Gurjit K. Khurana Hershey, Curr Allergy Asthma Rep. 2017 Oct 23; 17(12): 81. published online 2017 Oct 23. doi: 10.1007/s11882-017-0750-x Staphylococcal Bio-films in Atopic Dermatitis

Korzystając ze strony, wyrażasz zgodę na wykorzystanie plików cookies w celu jej poprawnego działania, analizy ruchu i/lub wyświetlania spersonalizowanych reklam. Jeśli nie wyrażasz na to zgody - opuść tę stronę.
Aby uzyskać więcej informacji zapoznaj się z naszą polityką prywatności: Polityka Prywatności